Wat is Alzheimer's en Geroprotectors (GNP's)

Alzheimer is de meast foarkommende oarsaak fan demintia, is in soarte fan demintens dy't problemen feroarsaket mei ûnthâld, tinken en gedrach. Symptomen ûntwikkelje meast stadichoan en wurde yn 'e rin fan' e tiid minder, wurde strang genôch om ynterferinsje te meitsjen mei deistige taken.sykte fan Alzheimer kontenearret foar 60 persint nei 80 persint fan dementia fels. En âldere is de grutste risikofaktor foar in soad sykten, lykas Alzheimer's sykte (AD) en kanker.

Geroprotectors, it is in senatorapeutysk dy't beslút de ynfloed fan 'e wittenskiplike feroaring fan' e âldere en leeftydsykten te beynfloedzjen, en sa lang de libbenspanne fan 'e dieren hinne. Nije Salk ûndersyk hat no in unike subclass fan dizze kombinaasjes identifisearre, neamd geroneuroprotectors (GNP's), dy't AD-medisynkandidaten binne en de agingproses yn mûzen slúte.

 

Alzheimers drug (AD drug) kandidaten J147 CMS121 CAD31

 

Oarsaak fan sykte Alzheimer

Undersikers leauwe dat d'r net ien oarsaak is fan 'e sykte fan Alzheimer. Hoe krije jo de sykte fan Alzheimer? De sykte ûntstiet wierskynlik út meardere faktoaren, lykas genetika, libbensstyl en omjouwing. Wittenskippers hawwe faktoaren identifisearre dy't it risiko fan Alzheimer ferheegje. Hoewol guon risikofaktoaren - leeftyd, famyljeskiednis en erflikens - net kinne wurde feroare, suggerearret opkommende bewiis dat d'r oare faktoaren kinne wêze dy't wy kinne beynfloedzje.

-Leeftyd

De grutste bekende risikofaktor foar Alzheimer is tanimmende leeftyd, mar Alzheimer is gjin normaal diel fan fergrizing. Wylst leeftyd it risiko fergruttet, is it gjin direkte oarsaak fan Alzheimer's.

De measte persoanen mei de sykte binne 65 en âlder. Nei 65 jier ferdûbele it risiko fan Alzheimer elke fiif jier. Nei 85 jier berikt it risiko hast ien tredde.

-Famyljeskiednis

In oar sterke risikofaktor is famyljerjochting. Wa't in âlder hat, broer of suster mei Alzheimer binne earder it probleem ûntwikkeljen fan 'e sykte. It risiko nimt as mear as ien famyljelid de sykte hat.

-Genetics (heredity)

Wittenskippers witte genen binne belutsen by Alzheimer's. Twa kategoryen fan genen ynfloed op oft in persoan in sykte ûntwikkele: risiko-gen en deterministyske genen.

-Head blessuere

D'r is in keppeling tusken holleblessuere en takomstich risiko fan demintens. Beskermje jo harsens troch jo gürtel te bûgjen, jo helm te dragen by it dielnimmen oan sport, en "fal-proofing" jo hûs.

-Heart-head ferbining

Guon fan 'e sterkste evidinten ferheegje de sûnens sûnder hurde sûnens. Dizze ferbining makket sin, om't it harsens troch ien fan 'e rykste netwurken fan bloedfetten nourisearre wurdt, en it hert is ferantwurdlik foar it pompjen fan bloed troch dizze bloedfetten nei it harsens.

Alzheimer's drug (AD drug) kandidaten: J147, CMS121, CAD31

Tsjintwurdich is Alzheimer oan 'e foargrûn fan biomedysk ûndersyk. Undersikers wurkje om safolle mooglik aspekten fan sykte fan Alzheimer en oare demintens te ûntdekken. Guon fan 'e meast opmerklike foarútgong hawwe ljocht sketten oer hoe't Alzheimer it harsens hat. De hope is dat dit bettere begryp sil liede ta nije behannelingen. In protte potensjele oanpak wurde op it stuit wrâldwiid ûndersocht.

Gewichtsverlies drug 2,4-Dinitrophenol (DNP) foardielen yn lichembou

Salk's Cellular Neurobiology Laboratory begon mei twa gemikale fûnen yn fekânsen dy't medyske eigenskippen toand hawwe: fisetin, in natuerlik produkt dat ôfkomstich út fruchten en griente, en curcumin, út 'e curry spice koarmerk. Ut dat stelt it team trije AD drug Kandidaten basearre op har fermogen om neurons te beskermjen fan meardere toetsen dy't ferbûn binne mei it aginghier. It laboratoarium lit sjen dat dizze trije synthetisykandidaten (bekend as CMS121, CAD31 en J147), lykas fisiënsen en curcumin, de molekulêre markers fan 'e aging, lykas dementia, en de medyske lifespan fan messen of flechten útwreide.

Wichtich bewiisde de groep dat de molekulêre paadwizen, dy 't mei dizze AD-drugkandidaten dwaande binne, itselde as twa oare goed ûndersiikde synthetische kombinaasjes dy't bekend binne om de leefstân fan in soad dieren te ferlingjen. Om dy reden en op basis fan 'e resultaten fan har eardere stúdzjes seit de ploech fisetin, curcumin en de trije AD-drugkandidaten allegear de definysje fan' e geroneuroprotectors.

Oare ûndersiken yn it laboratoarium binne bepaald oft dizze kombinaasjes effekten hawwe op organen bûten it brain. "As dizze medisinen foardielen foar oare lichemsystemen, lykas it behâld fan nierenfunksje en algemiene muzikale sûnens, kinne se gebrûk meitsje op ekstra manieren om de sykte fan aging te behanneljen of te foarkommen", seit Schubert.

- Kandidaten foar medisinen foar Alzheimer (AD-medisyn): J147

Curcumin, de wichtichste yngrediïnte fan 'e Yndiaanske curry-spice-koarmerk, is in multitoarjet-kombinaasje dy't de ûntjouwing, ROS-produksje, amyloidtoxysiteit en eksitotoxysiteit fergrutte, en is tige effektyf yn rodentmodellen fan AD. Mar curcumin hat lykwols in heule neurotropyske aktiviteit, minne bioavailability, en minne harsenspearens. Om de neurotropyske aktiviteit en metabolike stabiliteit fan curcumin te ferbetterjen, brûkten wy SAR-driven iterative chemie om de pharmakologyske eigenskippen te ferbetterjen en tagelyk de potens en aspekten fan har biologyske aktiviteiten te ferheegjen. Yn it earstoan waard it tige labile diketo-systeem fan kurkuminium feroare oan in pyrazole om CNB-001 te meitsjen, mei ferbettere stabiliteit en neuroprotective aktiviteit oer curcumin. Systeemûndersyk fan groepen op trije phenylringen fan CNB-001 die bliken dat de hydroxylgroepen net nedich binne foar aktiviteit yn 'e sân screening-assays. De tafoeging fan twa methylgruppen nei it pyrazole oanbeane phenylring liedt ta CNB-023 mei ferbettere potensje oer CNB-001. CNB-023 is lykwols tige lipofilike (cLogP = 7.66), en kombinaasjes mei hege lipofiliteit hawwe ferskate ferplichtingen. Om de lipofiliteit te ferleegjen en de minimale struktureel easken foar aktiviteiten te identifisearjen, waard ien fan 'e twa cinnamylgroepen fuortsmiten en fierdere optimisearring late ta in heule potinte lytse molekule J147. J147 is 5-10 foarkoariger yn alle screening-assays as CNB-001, wylst curcumin hat in lyts of gjin aktiviteit yn ien assay. J147 is net allinich sterk, mar ek hat hy goede fysikoochemyske eigenskippen (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) is wiidweidich studearre yn normale âldere en AD-modellen wêr't hy heule therapeutyske effektiviteit hat.

Alzheimers drug (AD drug) kandidaten J147 CMS121 CAD31

Ien dy't soarget dat J147 docht, kin wurde degradearre nei aromatische amines / hydrazines dy't potinsjeel kankerferwekkend binne. Om dizze mooglikheid te ûndersiikjen waard de metabolike stabiliteit fan J147 studearre yn mikrosomes, yn mûzeplasma, en in vivo. It waard sjen litten dat J147 (1146963-51-0) is net ôfgryslik foar aromaatyske amines of hydrazinen, dat it skaffel ekstra stabyl is en dat it feroaret yn twa of trije oksidatyske metaboliten yn minsk, mûs, rat, monkey, en hűrlever mikrosomen. Om de feiligens fan dizze metaboliten te ûndersiikjen, hawwe wy alle trije human-lever mikrosomale metaboliteen synthesisearre en waarden se foar biologyske aktiviteit yn 'e neuroproteaksûndersiken evaluearre. Nimmen fan dizze metaboliten is toxik, en in soad fan de metaboliten hawwe biologyske aktiviteiten lykas dy fan J147.

- Kandidaten foar medisinen foar Alzheimer (AD-medisyn): CMS121

CMS121 is it derivative fan fisetin, De ôfrûne jierren hawwe wy sjen litten dat it flavonoide fisetin in mûnling aktyf, neuroprotektyf en kognysjeferhegend molekule is yn ferskate diermodellen fan CNS-steuringen. Fisetin hat direkte anty-oksidantaktiviteit en kin de yntrasellulêre nivo's fan GSH ûnder stress hâlde. Derneist hat fisetin sawol neurotrofe as anty-inflammatoare aktiviteit. Dit breed oanbod fan aksjes suggereart dat fisetin de mooglikheid hat om it ferlies fan neurologyske funksje te ferleegjen ferbûn mei meardere steuringen. De relatyf hege EC50 yn selbaseare assays (2-5 μM), lege lipofilisiteit (cLogP 1.24), hege tPSA (107), en minne biobeskikberens hawwe lykwols fisetin beheind foar fierdere ûntwikkeling as medisynkandidaat.

Alzheimers drug (AD drug) kandidaten J147 CMS121 CAD31

De útdaging wie it ferbetterjen fan de krêft fan fisetin yn meardere neuroprotective paden, wylst tagelyk de fysika-chemyske eigenskippen feroarje om konsistenter te wêzen mei dy fan suksesfolle CNS-medisinen (molekulêr gewicht ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Twa ferskillende oanpak waarden brûkt om fisetin te ferbetterjen. Yn 'e earste waarden de ferskillende hydroxylgroepen op in systematyske manier oanpast om mooglike sulfate / glukuronidat-metaboliten te eliminearjen. Yn 'e twadde oanpak waard de flavone-steiger feroare yn in kinoline, tagelyk ûnderhâlden fan wichtige strukturele eleminten fan fisetin. Mei ús oanpak fan medisynûntdekking mei multitarget hawwe wy in oantal derivaten generearre mei sterk ferbettere aktiviteiten yn' e neuroprotective oxytosis en yn vitro-ischemia-assays. Trije ekstra aktiviteiten fan fisetin waarden behâlden yn 'e derivaten, ynklusyf it ûnderhâld fan GSH, ynhibysje fan baktearjele lipopolysaccharide (LPS) feroarsake mikrogliale aktivaasje, en PC12-sel-differinsjaasje, in mjitte fan neurotrofe aktiviteit. Flavonderivaat CMS-140 en kinolonderivaat CMS-121 binne respektivelik 600 en 400 kear machtiger dan fisetin yn 'e ischemia-assay (figuer , Sa is it mooglik de multitargetkwaliteiten fan in polyfenol te behâlden, wylst sawol de fysiogemyske as farmakologyske eigenskippen fan 'e kombinaasje ferbettere.

- Kandidaten foar medisinen foar Alzheimer (AD-medisyn): CAD31

Alle fan 'e meardere fysiologyske effekten fan CAD31 wiene foardielich yn' e kontekst foar it foarkommen fan guon toskyske foarfallen yn âldere asbestende neurodegenerative sykte.

CAD31 is in Alzheimer's sykte (AD) medisyn kandidaat dy't waard selekteare op basis fan syn fermogen om de replikaasje fan minsklike embryonale stamcel-ôflaat neurale foargongersellen te stimulearjen, lykas yn APPswe / PS1ΔE9 AD-mûzen. Om CAD-31 nei de klinyk te ferpleatsen, waarden eksperiminten ûndernommen om de neuroprotective en farmakologyske eigenskippen te bepalen, en ek de terapeutyske effektiviteit te bepalen yn in strang mûsmodel fan AD.

CAD31 hat potensjele neuroprotective eigenskippen yn seis ferskillende nerve-cell-assays dy't mimyske toxika's yn it âlde harsens beoardiele. Feroxologyske en foarheaklike toxicologyske stúdzjes litte sjen dat CAD31 hynder-penetrant en wierskynlik feilich is. By it fytsen fan âlde, symptomatyske APPswe / PS1ΔE9-AD-mice, begjin op 10 moannen fan 'e jier foar 3 ekstra moannen yn in therapeutysk model fan' e sykte, wie der in reduksje yn 'e ûnthâld fan definysje en brainzündung, en in ferheging fan' e ekspresje fan ' synaptyske protten. Kleine molekulêre metabolike gegevens út it harsens en plasma hawwe oanjûn dat de grutte ynfloed fan CAD-31 sintraal is op fatty sûre metabolisme en ûntstamming. Pathway-analyze fan gene ekspresje gegevens sjen litte dat CAD-31 grutte effekten hie foar syntaferaasje en AD energie metabolike paden.

Konklúzje

Undersyksgroep is no rjochte op it krijen fan twa GNP's yn minsklike klinyske problemen. De fisiende derivative, CMS121, is op dit stuit yn 'e diertoxicologystúdzjes dy't nedich binne foar FDA-goedkarring te begjinnen fan klinyske problemen. De kurruminuminative derivative, J147, is ûnder FDA-oersjoch foar betingst om klinyske problemen foar AD te begjinnen foar it begjin fan it jier. De groep plies om biochemyske markers yn te hâlden foar aging yn 'e klinyske problemen om te probearjen foar potinsjele geroprotektive effekten. De ûndersikers sizze dat de ûntdekking fan dizze AD-kandidaten validearret it drug discovery model dat se ûntwikkele hawwe as plausibele metoade foar it identifiseren fan ekstra GNP-kombinaasjes dat sil help wurde foar sûnensoerwinning. Dit koe de pyleline tige drok foar drugs foar behannelje fan de sykten fan 'e ferâlding foar wêr't no op it stuit gjin huren binne.

1 likes
5205 Views

Jo meie ek graach

Comments are closed.