Wat is Alzheimer's en Geroprotectors (GNP's)

Alzheimer is de meast foarkommende oarsaak fan demintia, is in soarte fan demintia dy't problemen mei ûnthâld, tinken en gedrach feroaret. Symptomen ûntwikkelje gewoanlik stadichoan en sjogge oer tiid, hurder genôch genôch om mei deistige taken te bemuoien.sykte fan Alzheimer kontenearret foar 60 persint nei 80 persint fan dementia fels. En âldere is de grutste risikofaktor foar in soad sykten, lykas Alzheimer's sykte (AD) en kanker.

Geroprotectors, it is in senatorapeutysk dy't beslút de ynfloed fan 'e wittenskiplike feroaring fan' e âldere en leeftydsykten te beynfloedzjen, en sa lang de libbenspanne fan 'e dieren hinne. Nije Salk ûndersyk hat no in unike subclass fan dizze kombinaasjes identifisearre, neamd geroneuroprotectors (GNP's), dy't AD-medisynkandidaten binne en de agingproses yn mûzen slúte.

Alzheimers drug (AD drug) kandidaten J147 CMS121 CAD31

Cause of Alzheimer's disease

Undersikers leauwe dat der gjin ienige oarsaak fan Alzheimer is. Hoe krije jo de sykte fan Alzheimer? De sykte ûntwikkelet wierskynlik fan meardere faktoaren, lykas genetyske, libbensstyl en miljeu. Wittenskippers hawwe faktors identifisearre dy't de risiko fan Alzheimer's ferheegje. Wylst guon risikofaktoaren - leeftyd, famyljeskiednis en ferlossing - net feroare wurde, ûntsteane evidinten derop dat der oare oare faktoaren wêze kinne dy't wy ynfloed kinne.

-Leeftyd

De grutste bekende risikofaktora foar Alzheimer is hieltyd grutter, mar Alzheimer is gjin normaal diel fan âlderein. Hoewol ferlern jildt, is it gjin direkte oarsaak fan Alzheimer's.

De measte persoanen mei de sykte binne 65 en âlder. Nei leeftiid fan 65 is de risiko fan Alzheimer allegeduerige alle fiif jier. Nei leeftiid 85 rint it risiko hast ien tredde.

-Famyljeskiednis

In oar sterke risikofaktor is famyljerjochting. Wa't in âlder hat, broer of suster mei Alzheimer binne earder it probleem ûntwikkeljen fan 'e sykte. It risiko nimt as mear as ien famyljelid de sykte hat.

-Genetics (heredity)

Wittenskippers witte genen binne belutsen by Alzheimer's. Twa kategoryen fan genen ynfloed op oft in persoan in sykte ûntwikkele: risiko-gen en deterministyske genen.

-Head blessuere

Der is in ferbining tusken kopperskuurs en takomst risiko fan demintia. Besparje jo hert troch it bekrûpen fan jo segelgriis, jo helmje by it dielnimmen fan sporten, en "foardoar" jo hûs.

-Heart-head ferbining

Guon fan 'e sterkste evidinten ferheegje de sûnens sûnder hurde sûnens. Dizze ferbining makket sin, om't it harsens troch ien fan 'e rykste netwurken fan bloedfetten nourisearre wurdt, en it hert is ferantwurdlik foar it pompjen fan bloed troch dizze bloedfetten nei it harsens.

Alzheimer's drug (AD drug) kandidaten: J147, CMS121, CAD31

Hjoed de dei is Alzheimer's oan 'e foargrûn fan biomedical research. Undersikers wurkje om safolle aspekten fan 'e sykte Alzheimer en oare demynias mooglik te iepenjen. Guon fan 'e meast opfallende foarútgong hat ljocht te ljochtsjen hoe't Alzheimer's it harsens betreft. De hoop is dit better begryp liede ta nije behannelingen. In protte potinsjele oanwêzigen binne op it stuit wrâldwiid ûndersocht

Gewichtsverlies drug 2,4-Dinitrophenol (DNP) foardielen yn lichembou

Salk's Cellular Neurobiology Laboratory begon mei twa gemikale fûnen yn fekânsen dy't medyske eigenskippen toand hawwe: fisetin, in natuerlik produkt dat ôfkomstich út fruchten en griente, en curcumin, út 'e curry spice koarmerk. Ut dat stelt it team trije AD drug Kandidaten basearre op har fermogen om neurons te beskermjen fan meardere toetsen dy't ferbûn binne mei it aginghier. It laboratoarium lit sjen dat dizze trije synthetisykandidaten (bekend as CMS121, CAD31 en J147), lykas fisiënsen en curcumin, de molekulêre markers fan 'e aging, lykas dementia, en de medyske lifespan fan messen of flechten útwreide.

Wichtich bewiisde de groep dat de molekulêre paadwizen, dy 't mei dizze AD-drugkandidaten dwaande binne, itselde as twa oare goed ûndersiikde synthetische kombinaasjes dy't bekend binne om de leefstân fan in soad dieren te ferlingjen. Om dy reden en op basis fan 'e resultaten fan har eardere stúdzjes seit de ploech fisetin, curcumin en de trije AD-drugkandidaten allegear de definysje fan' e geroneuroprotectors.

Oare ûndersiken yn it laboratoarium binne bepaald oft dizze kombinaasjes effekten hawwe op organen bûten it brain. "As dizze medisinen foardielen foar oare lichemsystemen, lykas it behâld fan nierenfunksje en algemiene muzikale sûnens, kinne se gebrûk meitsje op ekstra manieren om de sykte fan aging te behanneljen of te foarkommen", seit Schubert.

- Alzheimer's drug (AD drug) kandidaten: J147

Curcumin, de wichtichste yngrediïnte fan 'e Yndiaanske curry-spice-koarmerk, is in multitoarjet-kombinaasje dy't de ûntjouwing, ROS-produksje, amyloidtoxysiteit en eksitotoxysiteit fergrutte, en is tige effektyf yn rodentmodellen fan AD. Mar curcumin hat lykwols in heule neurotropyske aktiviteit, minne bioavailability, en minne harsenspearens. Om de neurotropyske aktiviteit en metabolike stabiliteit fan curcumin te ferbetterjen, brûkten wy SAR-driven iterative chemie om de pharmakologyske eigenskippen te ferbetterjen en tagelyk de potens en aspekten fan har biologyske aktiviteiten te ferheegjen. Yn it earstoan waard it tige labile diketo-systeem fan kurkuminium feroare oan in pyrazole om CNB-001 te meitsjen, mei ferbettere stabiliteit en neuroprotective aktiviteit oer curcumin. Systeemûndersyk fan groepen op trije phenylringen fan CNB-001 die bliken dat de hydroxylgroepen net nedich binne foar aktiviteit yn 'e sân screening-assays. De tafoeging fan twa methylgruppen nei it pyrazole oanbeane phenylring liedt ta CNB-023 mei ferbettere potensje oer CNB-001. CNB-023 is lykwols tige lipofilike (cLogP = 7.66), en kombinaasjes mei hege lipofiliteit hawwe ferskate ferplichtingen. Om de lipofiliteit te ferleegjen en de minimale struktureel easken foar aktiviteiten te identifisearjen, waard ien fan 'e twa cinnamylgroepen fuortsmiten en fierdere optimisearring late ta in heule potinte lytse molekule J147. J147 is 5-10 foarkoariger yn alle screening-assays as CNB-001, wylst curcumin hat in lyts of gjin aktiviteit yn ien assay. J147 is net allinich sterk, mar ek hat hy goede fysikoochemyske eigenskippen (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) is wiidweidich studearre yn normale âldere en AD-modellen wêr't hy heule therapeutyske effektiviteit hat.

Alzheimers drug (AD drug) kandidaten J147 CMS121 CAD31

Ien fan sokken docht dat J147 degradearre wurde kin foar aromaatyske amines / hydrazinen dy't potinsjeel karzinogen binne. Om dizze mooglikheid te ûndersykjen, waard de metabolike stabiliteit fan J147 yn mikrosomen, yn mausplasma en yn vivo studearre. It waard oantoand dat J147 (1146963-51-0) is net ôfgryslik foar aromaatyske amines of hydrazinen, dat it skaffel ekstra stabyl is en dat it feroaret yn twa of trije oksidatyske metaboliten yn minsk, mûs, rat, monkey, en hűrlever mikrosomen. Om de feiligens fan dizze metaboliten te ûndersiikjen, hawwe wy alle trije human-lever mikrosomale metaboliteen synthesisearre en waarden se foar biologyske aktiviteit yn 'e neuroproteaksûndersiken evaluearre. Nimmen fan dizze metaboliten is toxik, en in soad fan de metaboliten hawwe biologyske aktiviteiten lykas dy fan J147.

- Alzheimer's drug (AD drug) kandidaten: CMS121

CMS121 is it derivative fan fisetin. Yn 'e ôfrûne jierren hawwe wy it flavonoide fisetin in miel aktyf, neuroprotective, en kognitearjende mekkaazje yn meardere diermodellen fan CNS-ôfstannen. Fisetin hat direkte antyxidantyske aktiviteit en kin de yntrakellulêre nivo's fan GSH ûnder stress sjen. Dêrnjonken hat fisetin sawol neurotropyske en anti-inflammatorjende aktiviteit. Dit breed oanbod fan akten suggerearret dat fisetin hat de fermogen om it ferlies fan neurologyske funksje te ferleegjen yn ferbân mei meardere besparingen. Hoewol syn relatyf hege EC50 yn selektearjende assays (2-5 μM), lytse lipofiliteit (cLogP 1.24), hege tPSA (107), en minne biofysibibiliteit hawwe beheind fisetin foar fierdere ûntjouwing as drugkandidat.

Alzheimers drug (AD drug) kandidaten J147 CMS121 CAD31

De útdaging wie om de krêft fan fisiids yn meardere neuroprotectivewegen te ferbetterjen wylst tagelyk syn fysikoochemyske eigenskippen feroarje wiene om mear konsekwint te wêzen mei dy fan suksesfolle CNS-medisinen (molekulargewicht ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Dêrnei waarden ferskillende oanwizen brûkt foar it ferbetterjen fan fisetin. Yn 'e earste waarden de ferskillende hydroxylgroepen modifisearre wizige om mooglik sulfate / glucuronidate metabolites te foarkommen. Yn 'e twadde oanpak waard it flavone-skafol feroare ta in quinoline, wylst tagelyk wichtige strukturele eleminten fan fisetinhâlding bewarje. Ustsjinjen fan ús multi-drug-drug discovery-oanpak hawwe wy in oantal derivaten mei in sterke fergrutte aktiviteiten yn' e neuroprotective oxytose vitro-ischemytests. Trije ekstra aktiviteiten fan fisetin waarden bewarre bleaun yn 'e derivative, ynklusyf it ûnderhâld fan GSH, ynhibering fan baktearjende lipopolysaccharide (LPS), inducearre mikrokliale aktivearring, en PC12-cellferskieding, in maatregel fan neurotropyske aktiviteit. Flavon-derivative CMS-140- en quinolone-ôfdraksje CMS-121 binne 600 en 400-kear it meast potensjele, respektivelik as fisetin yn 'e ischemia assay (figuer, sadat it mooglik is om de multiteargette kwaliteiten fan in polyphenol te behâlden, wylst sawol de fysio-chemical and Pharmakologyske eigenskippen fan de compound.

- Alzheimer's drug (AD drug) kandidaten: CAD31

Alle fan 'e meardere fysiologyske effekten fan CAD31 wiene foardielich yn' e kontekst foar it foarkommen fan guon toskyske foarfallen yn âldere asbestende neurodegenerative sykte.

CAD31 is in syktekandidat fan Alzheimer's (AD) dy't keazen waard op grûn fan syn fermogen om de replikaasje fan minsklike embryonale stammel-ôfleverjende njoggende foarrinner-sellen te stimulearjen, en ek yn APPswe / PS1ΔE9 AD mice. Om CAD-31 nei it klinyske te setten, waarden eksperiminten ûndersocht om har neuroprotective en fermaaklike eigenskippen te bepalen, en ek de therapeutyske effektiviteit te testen yn in rigele mausodel fan AD.

CAD31 hat potensjele neuroprotective eigenskippen yn seis ferskillende nerve-cell-assays dy't mimyske toxika's yn it âlde harsens beoardiele. Feroxologyske en foarheaklike toxicologyske stúdzjes litte sjen dat CAD31 hynder-penetrant en wierskynlik feilich is. By it fytsen fan âlde, symptomatyske APPswe / PS1ΔE9-AD-mice, begjin op 10 moannen fan 'e jier foar 3 ekstra moannen yn in therapeutysk model fan' e sykte, wie der in reduksje yn 'e ûnthâld fan definysje en brainzündung, en in ferheging fan' e ekspresje fan ' synaptyske protten. Kleine molekulêre metabolike gegevens út it harsens en plasma hawwe oanjûn dat de grutte ynfloed fan CAD-31 sintraal is op fatty sûre metabolisme en ûntstamming. Pathway-analyze fan gene ekspresje gegevens sjen litte dat CAD-31 grutte effekten hie foar syntaferaasje en AD energie metabolike paden.

Konklúzje

Undersyksgroep is no rjochte op it krijen fan twa GNP's yn minsklike klinyske problemen. De fisiende derivative, CMS121, is op dit stuit yn 'e diertoxicologystúdzjes dy't nedich binne foar FDA-goedkarring te begjinnen fan klinyske problemen. De kurruminuminative derivative, J147, is ûnder FDA-oersjoch foar betingst om klinyske problemen foar AD te begjinnen foar it begjin fan it jier. De groep plies om biochemyske markers yn te hâlden foar aging yn 'e klinyske problemen om te probearjen foar potinsjele geroprotektive effekten. De ûndersikers sizze dat de ûntdekking fan dizze AD-kandidaten validearret it drug discovery model dat se ûntwikkele hawwe as plausibele metoade foar it identifiseren fan ekstra GNP-kombinaasjes dat sil help wurde foar sûnensoerwinning. Dit koe de pyleline tige drok foar drugs foar behannelje fan de sykten fan 'e ferâlding foar wêr't no op it stuit gjin huren binne.

1 likes
4446 Views

Jo meie ek graach

Comments are closed.