Anti-kanker medisinen Acalabrutinib: Behanneling foar CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw produseart Cannabidiol (CBD) poeder en Hemp Essential Oil yn bulk!

Anti-kanker medisinen Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Eftergrûn
  2. Acalabrutinib Resinsjes
  3. Acalabrutinib-behanneling (brûkt foar)
  4. Acalabrutinib Mechanisme fan aksje
  5. Wat binne de mooglike side-effekten fan Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Undersyk: Acalabrutinib oer behanneling fan chronike lymfocytyske leukemy (CLL)

 

Acalabrutinib Eftergrûn

Oant hjoed is acalabrutinib brûkt yn proeven dy't ûndersiikje fan 'e behanneling fan B-All, Myelofibrose, Ovarian Cancer, Multiple Myeloma, en Hodgkin Lymphoma, ûnder oaren.

Per 31 oktober 2017 goedkarde de FDA de mûnling bestjoerde Calquence (acalabrutinib) fan Astra Zeneca. Dizze Bruton Tyrosine Kinase (BTK) -inhibitor oanjûn foar de behanneling fan chronike lymfocytyske leukemy, lyts lymfocytysk lymfoom, en by folwoeksen pasjinten mei Mantle Cell Lymphoma (MCL) dy't al teminsten ien foarige terapy hawwe krigen.

Ek bekind as ACP-196, wurdt acalabrutinib ek beskôge as in BTK-ynhibitor fan 'e twadde generaasje, om't it rasjonele waard ûntwurpen om krêftiger en selektiver te wêzen dan ibrutinib, teoretysk ferwachte dat se minder negative effekten demonstrearje fanwege minimale effekten fan omstanners op oare doelen as BTK.

Dochs waard acalabrutinib goedkard ûnder it fersnelde goedkarringspaad fan 'e FDA, dat is basearre op algemiene antwurdrate en makket earder tastimming fan medisinen dy't serieuze omstannichheden behannelje of / en dy't in unmet medyske needsaak folje basearre op in surrogaat einpunt. Fuortsette goedkarring foar de op it stuit aksepteare oantsjutting fan acalabrutinib kin dêrnei ôfhinklik wêze fan trochgeande ferifikaasje en beskriuwing fan klinyske foardielen yn confimatoryproeven.

Fierder joech de FDA dizze medisinen Priority Review en Breakthrough Therapy-oantsjuttingen. It krige ek Orphan Drug-oantsjutting, dy't stimulearingen leveret om de ûntwikkeling fan medisinen foar seldsume sykten te helpen en te stimulearjen. Op dit stuit binne mear as 35 klinyske proeven yn 40 lannen mei mear as 2500 pasjinten ûnderweis of binne foltôge oangeande fierder ûndersyk nei better begryp en útwreidzjen fan it terapeutyske gebrûk fan acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Resinsjes

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), dat wurdt ferkocht ûnder de hannelsnamme fan Calquence® yn 'e FS en Kanada, is in twadde generaasje lytse molekule-ynhibitor fan Bruton's tyrosine kinase (BTK). By orale administraasje bindet acalabrutinib de aktiviteit fan BTK oan en remt it ûnomkearlik, dat sawol B-selaktivaasje as B-sel-bemiddele sinjalearring foarkomt. Dizze aksje liedt ta in ynhibysje fan 'e groei fan maligne B-sellen dy't BTK oerdrukke. BTK is fereaske foar B-cell-sinjalearring, spielet in wichtige rol yn B-cell-rijping, en wurdt oerdreaun yn in oantal maligniteiten fan B-cell, ynklusyf CLL / SLL. De ekspresje fan BTK yn tumorsellen wurdt assosjeare mei ferhege proliferaasje en oerlibjen. As BTK-remmer fan 'e twadde generaasje waard acalabrutinib ûntwurpen om it effekt op BTK te maksimalisearjen en aktiviteiten bûten doel te minimalisearjen op TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (epidermale groeifaktorreceptor), en ITK (interleukin-2-induzibele T- sel kinase). De earste generaasje BTK-remmer, ibrutinib (Imbruvica), mist dizze spesifisiteit, wat resulteart yn in hegere ynsidinsje fan neidielige effekten. Neist CLL / SLL is acalabrutinib goedkard foar Mantle Cell Lymphoma (MCL). De rjochtlinen fan it National Cancer Center Network (NCCN) listje acalabrutinib mei as sûnder obinituzumab as earste line-terapy foar CLL / SLL, lykas passend foar gebrûk yn weromkearde of refraktêre (R / R) CLL.

 

Acalabrutinib Behanneling (brûkt foar)

Acalabrutinib wurdt brûkt foar behanneling fan minsken mei mantelsellelymfoom (MCL; in rap groeiende kanker dy't begjint yn 'e sellen fan it ymmúnsysteem) dy't al binne behannele mei teminsten ien oare gemoterapy-medikaasje.

Acalabrutinib wurdt allinich brûkt as mei obinutuzumab (Gazyva) te behanneljen groanyske lymfocytyske leukemy (CLL; in soarte fan kanker dat begjint yn 'e wite bloedsellen) en lyts lymfocytysk lymfoom (SLL: in soarte fan kanker dat begjint yn 'e wite bloedsellen).

Acalabrutinib is yn in klasse medisinen neamd kinase-remmers. It wurket troch de aksje te blokkearjen fan it abnormale proteïne dat kankersellen signaleart om te fermannichfâldigjen. Dit helpt de fersprieding fan kankersellen te stopjen.

 

Acalabrutinib Meganisme Of Action

Mantelzellymfoom (MCL) is in seldsum, mar agressyf type B-sel net-Hodgkin-lymfoom (NHL) mei minne prognose. Ferfolgens is weromkomst faak by MCL-pasjinten en fertsjintwurdiget it úteinlik sykteprogresje.

Lymfoom ûntstiet as lymfocyten fan ymmúnsysteem ûnbehearskend groeie en fermannichfâldigje. Sokke kankerige lymfocyten kinne nei in protte dielen fan it lichem reizgje, wêrûnder de lymfeklieren, milt, bienmurch, bloed en oare organen wêr't se kinne fermannichfâldigje en in massa foarmje (s) neamd in tumor. Ien fan 'e haadsoarten lymfocyten dy't kin ûntjaan ta kankerige lymfomen binne de eigen B-lymfocyten (B-sellen) fan it lichem.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) is in sinjalearmolekule fan 'e B-sel antigenreceptor en cytokine-receptor paden. Sokke BTK-sinjalen feroarsaket de aktivearring fan paden dy't nedich binne foar proliferaasje fan B-sel, hannel, chemotaxis, en hechting.

Acalabrutinib is in lytse molekule-ynhibitor fan BTK. Sawol acalabrutinib as har aktive metabolite, ACP-5862, hannelje om in kovalente bining te foarmjen mei in cysteïne-residu (Cys481) yn 'e BTK aktive side, wat liedt ta remming fan BTK-enzymatyske aktiviteit. As resultaat remt acalabrutinib BTK-bemiddele aktivearring fan streamôfwerts sinjalearjende proteïnen CD86 en CD69, dy't úteinlik maligne proliferaasje en oerlibjen fan B-sellen remmet.

Wylst ibrutinib typysk wurdt erkend as de earste BTK-ynhibitor yn 'e klasse, wurdt acalabrutinib beskôge as in BTK-ynhibitor fan' e twadde generaasje, foaral om't it hegere selektiviteit en remming toant fan 'e beëage aktiviteit fan BTK, wylst se in folle gruttere IC50 hawwe of oars hast gjin remming op' e kinase-aktiviteiten fan ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, en YES1.

Eins waard acalabrutinib rasjoneel ûntwurpen om krêftiger en selektiver te wêzen dan ibrutinib, wylst se minder adversearjende effekten oantoand hawwe - yn teory - fanwegen de minimale effekten fan 'e medisinen.

AASraw is de profesjonele fabrikant fan Acalabrutinib.

Klik hjir asjebleaft foar ynformaasje oer offertes: Kontakt mei ús op

 

Wat binne de mooglike side-effekten fan Acalabrutinib?

Acalabrutinib kin serieuze side-effekten feroarsaakje, ynklusyf:

Serieuze ynfeksjes kinne barre by behanneling mei Acalabrutinib en kinne liede ta de dea. Jo soarchoanbieder kin bepaalde medisinen foarskriuwe as jo in ferhege risiko hawwe om ynfeksjes te krijen. Fertel jo soarchfersekerder direkt as jo tekens of symptomen hawwe fan in ynfeksje, ynklusyf koarts, kjeld, as gryp-like symptomen.

Bloedproblemen (bloeding) kinne barre by behanneling mei Acalabrutinib en kinne serieus wêze en kinne liede ta de dea. Jo risiko op bloed kin tanimme as jo ek in bloeddinner medisyn nimme. Fertel jo sûnenssoarch as jo tekens of symptomen hawwe fan bloedearjen, ynklusyf bloed yn jo kruk of swarte kruk (liket op teer), rôze of brune urine, ûnferwachte bloeding of bloeding dy't earnstich is of as jo net kinne kontrolearje, bloed spuie of dat spuie liket op kofjegrûn, hoastje bloed of bloedstolpen, duizeligheid, swakte, ferwarring, feroaringen yn jo spraak, hollepine dy't lang duorret, of blauwe plakken of reade of pearse hûdmerken

Fermindering fan bloedsellen. Fermindere bloedtellingen (wite bloedsellen, bloedplaatjes, en reade bloedsellen) binne faak mei Acalabrutinib, mar kinne ek earnstich wêze. Jo soarchoanbieder moat bloedtests dwaan om jo bloedtellingen regelmjittich te kontrolearjen by behanneling mei Acalabrutinib.

Twadde primêre kankers. Nije kankers binne bard by minsken by behanneling mei Acalabrutinib, ynklusyf kankers fan 'e hûd of oare organen. Jo soarchoanbieder sil jo kontrolearje op hûdkankers by behanneling mei Acalabrutinib. Brûk sinne beskerming as jo bûten binne yn sinneljocht.

Hartsritmeproblemen (atriale fibrillaasje en atriale fladdering) binne bard by minsken behannele mei Acalabrutinib. Fertel jo soarchferliener as jo ien fan 'e folgjende tekens of symptomen hawwe: rappe of unregelmjittige hertslach, duizeligheid, flau gefoel, boarst ûngemak, of koart sykheljen

De meast foarkommende side-effekten fan Acalabrutinib omfetsje hoofdpijn, diarree, spier- en gewrichtspine, ynfeksje yn 'e boppeste luchtwegen, en blauwe plakken.

Dit binne net alle mooglike side-effekten fan Acalabrutinib. Belje jo dokter foar medysk advys oer side-effekten. Jo kinne side-effekten melde by FDA op 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK spilet in wichtige rol yn 'e Baan fan' e signalisearringspaad; acalabrutinib bindet ûnomkearber oan BTK en remt syn aktiviteit. It medisyn waard ûntwurpen as in potensjeel selektiver BTK-ynhibitor, yn in besykjen om guon fan 'e behanneling-beheinende toksisiteiten te ferminderjen dy't faak sjoen wurde mei ibrutinib, Neffens Dr. Brown, "Acalabrutinib is de BTK-ynhibitor fan kar foar minsken mei comorbiditeiten, yn it bysûnder hertproblemen."

De effektiviteitsgegevens lykje likernôch tusken acalabrutinib en ibrutinib, hoewol it folgjen langer is mei ibrutinib, sei Dr. Brown. Dêrom leit it kaai ferskil tusken de medisinen yn har profilen foar side-effekt. Ibrutinib hat de neiging om min te tolerearjen by âldere pasjinten en wurdt assosjeare mei hege tariven fan atriale fibrillaasje en hypertensie. "Acalabrutinib wurdt folle better tolereare [dan ibrutinib], dus ik brûk it foarkar, benammen yn myn âldere pasjinten," sei se.

De goedkarring fan 'e medisyn yn CLL, ferliend yn novimber 2019, wie basearre op gegevens oer feiligens en effektiviteit fan ynterimanalyses fan' e ELEVATE-TN-proef fan pasjinten mei earder net behannele CLL en de ASCEND-proef fan pasjinten mei weromfallen of refraktêre CLL. Yn beide proeven, acalabrutinib toant superieure progressyfrije oerlibjen yn fergeliking mei standertterapy, en in geunstich tolerabiliteitsprofyl. Yn 'e ELEVATE-TN-proef, spesifyk, acalabrutinib yn kombinaasje mei obinutuzumab en as monoterapy fermindere it risiko fan sykteprogression of dea mei respektivelik 90% en 80%.

"Tolerânsje bliuwt in probleem yn it hjoeddeistige behannelinglânskip fan CLL, dat in protte jierren trochgeande terapy kin nedich wêze," sei Jeff Sharman, MD, direkteur fan Undersyk yn Willamette Valley Kanker Ynstitút, medyske direkteur fan hematologyûndersyk foar it US Oncology Network, en lead auteur fan 'e ELEVATE-TN-proef, yn in parseberjocht. "Yn 'e ELEVATE-TN- en ASCEND-proeven dy't [acalabrutinib] fergelykje mei faak brûkte behannelingregimen, toande [acalabrutinib] in klinysk betsjuttende ferbettering fan progressyfrije oerlibjen yn pasjinten oer meardere ynstellingen, mei behâld fan har geunstige tolerânsje en feiligensprofyl."

 

Ûndersyk: Acalabrutinib Oer behanneling Chronic lymfocytyske leukemy (CLL)  

(1) Chronic lymfocytyske leukemy (CLL)

Kronyske lymfocytyske leukemy (CLL), de meast foarkommende leukemy foar folwoeksenen, is in klonaal neoplasma dat bestiet út monomorfe lytse folwoeksen B-sellen dy't CD5 en CD23 tagelyk ekspresje. It lânskip fan behanneling fan CLL is de lêste jierren dramatysk feroare. Medisinen dy't rjochte binne op aaiwiten yn 'e B-sel antigenreceptor (BCR) trajekt, lykas ibrutinib, hawwe ferbettering oantoand yn progressyfrije en algemiene oerlibjen, ynklusyf yn pasjinten mei in hege risiko sykte. Hoewol dizze medisinen revolúsjoneare hawwe yn it behannelparadigma by pasjinten mei CLL, kinne eksposysje fan behanneling en yntensiteit mei ibrutinib wurde beheind fanwegen it side-effektprofyl en behanneling-relatearre toksisiteiten. Acalabrutinib, in twadde generaasje en mear selektive Bruton's tyrosine kinase (BTK) -inhibitor, waard ûntwikkele om effektiviteit te maksimalisearjen, wylst minimalisearjen fan ibrutinib-assosjeare neidielige foarfallen hypoteze as sekundêr te wêzen foar ibrutinib's off-target-effekten. Dizze resinsje sil de ûntwikkeling, pre-klinyske evaluaasje, en kaai klinyske trijestalen gearfetsje dy't it effektiviteit- en toksisiteitprofyl fan acalabrutinib hawwe oantoand yn CLL.

 

(2) Preklinyske stúdzjes fan Acalabrutinib yn CLL

Ferskate preklinyske stúdzjes toanden de effektiviteit fan acalabrutinib op BTK-remming. As test op minsklik folbloed, hie acalabrutinib equipotente BTK-remming yn ferliking mei ibrutinib. It waard fûn dat Ibrutinib ferhege apoptose fan CLL-sellen feroarsake yn ferliking mei acalabrutinib, wat koe wurde ferklearre troch de off-target effekten fan ibrutinib. Acalabrutinib hie minder effekt op sûne T-sellen wierskynlik troch syn selektiviteit yn ferliking mei ibrutinib.

De anty-tumor-effekten fan acalabrutinib waarden evaluearre yn twa murine CLL-modellen: in adoptyf transfermodel TCL1 en in xenografted minsklik CLL-model. Acalabrutinib waard oantoand om BCR-sinjalearjen te remjen en behanneling mei acalabrutinib waard assosjeare mei in signifikante ferheging fan oerlibjen yn fergeliking mei net behannele mûzen (mediaan 81 dagen tsjin 59 dagen, p = 0.02). Acalabrutinib feroarsake ek in signifikante reduksje yn prolifererende sellen en totale tumorbelesting yn 'e milt.

De ynteraksje fan Acalabrutinib mei anty-CD20 monoklonale antistoffen is ek evaluearre. Ibrutinib kin ynterferearje mei ferskate fan 'e meganismen fan aksje fan' e anty-CD20 antistoffen dy't spesifyk remmje fan antykoade-ôfhinklike sellulêre cytotoxisiteit en fagocytose dy't har anty-tumor-effekt kinne ferminderje. en fûnen dat it dizze prosessen net bemuoide, wierskynlik troch de minimale effekten bûten it doel fan acalabrutinib. Hoewol de kombinaasje fan acalabrutinib mei in anty-CD20 monoklonaal antykoade is net ûndersocht yn in in vivo model, ferskate faze 2 en faze 3 stúdzjes binne trochgean of binne foltôge dy't de effektiviteit fan acalabrutinib demonstrearje yn kombinaasje mei in anty-CD20 monoklonaal antykoade.

Oare kombinaasjes fan acalabrutinib binne ûndersocht yn sawol in vitro- as in vivo-modellen. Acalabrutinib waard kombineare mei in PI3Kdelta-ynhibitor (ACP-319) yn in murine CLL-model en toande gruttere reduksje yn tumorproliferaasje, NF-KB-sinjalearring en ekspresje fan BCL-xL en MCL-1 yn fergeliking mei monoterapy. Bloedproeven krigen fan CLL-pasjinten net ynskreaun yn in klinyske proef waarden behannele mei acalabrutinib en venetoclax. Dizze kombinaasje waard oantoand as ferhege apoptose yn fergeliking mei beide medisinen allinich, wat suggerearde op in synergistyske relaasje fergelykber mei dy sjoen mei ibrutinib en venetoclax. In folgjende yn vivo eksperimint toande langduorjende oerlibjen yn mûzen behannele mei sawol acalabrutinib as venetoclax yn ferliking mei beide medisinen allinich.

 

(3) konklúzjes

Gearfetsjend litte de beskreaune stúdzjes sjen dat acalabrutinib signifikante effektiviteit hat yn 'e behanneling fan CLL, sawol behanneling naïv as werhelle refraktêr. It is ûndúdlik oft de effektiviteit lykweardich is as superieur oan ibrutinib en stúdzjes gean troch yn in besykjen om dizze aginten fierder te fergelykjen. Hoewol klassike BTK-assosjeare toksisiteiten lykas bloeden of atriale fibrillaasjegebeurten relatyf seldsume barrens binne, acalabrutinib hat in unyk AE-profyl, yn 't bysûnder hollepine, dy't soarchfâldige kontrôle en ekspertize yn management nedich binne. Gegevens fan trochgeande stúdzjes dy't evaluearje fan kombinaasjes mei acalabrutinib sille helpe om har rol yn it behear fan CLL fierder te definiearjen. Uteinlik, mei FDA-goedkarring, sil echte ûnderfining mei acalabrutinib helpe om it toxicityprofyl fierder te definiearjen.

AASraw is de profesjonele fabrikant fan Acalabrutinib.

Klik hjir asjebleaft foar ynformaasje oer offertes: Kontakt mei ús op

 

Referinsje

[1] Amerikaanske Food and Drug Administration. Project Orbis: FDA keurt acalabrutinib goed foar CLL en SLL. Beskikber op https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Tagong 29 april 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Fase 3-stúdzje fan acalabrutinib kombineare mei obinutuzumab as allinich vs obinutuzumab plus chlorambucil by pasjinten mei behannele-naive chronike lymfocytyske leukemy. Bloed 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] Parseberjocht fan AstraZeneca. Calquence goedkard yn 'e FS foar folwoeksen pasjinten mei chronike lymfocytyske leukemy. Beskikber op https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Tagong 29 april 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil by pasjinten mei CLL en gearhingjende omstannichheden. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. In randomisearre faze 2-stúdzje dy't acalabrutinib fergelike mei of sûnder obinutuzumab yn 'e behanneling fan pasjinten mei heule risiko's yn' e iere stadium mei Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) of Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). Bloed. 2019; 134 (Oanfolling_1): 4306. doi: 10.1182 / bloed-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Farmakodynamyske evaluaasje fan acalabrutinib by weromfallen / refraktêre en behannele-naive pasjinten mei Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) yn 'e faze 1/2 ACE-CL-001 Studie. Bloed. 2017; 130 (Oanfolling 1): 1741. doi: 10.1182 / bloed.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib tsjin ofatumumab yn earder behannele chronike lymfoïde leukemy. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Bruton's tyrosine kinase (BTK) -funksje is wichtich foar de ûntwikkeling en útwreiding fan chronike lymfocytyske leukemy (CLL). Bloed. 2014; 123 (8): 1207-1213. doi: 10.1182 / bloed-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronische lymfocytyske leukemy. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Oanhâldende effektiviteit en detaillearre klinyske opfolging fan earste-line ibrutinib-behanneling by âldere pasjinten mei chronike lymfocytyske leukemy: útwreide faze 3-resultaten fan RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502-1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. De Bruton Tyrosine Kinase (BTK) -inhibitor ACP-196 toant klinyske aktiviteit yn twa mûsmodellen fan chronike lymfocytyske leukemy. Bloed. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / bloed.V126.23.2920.2920.

 

 

1 likes
7709 Views

Jo meie ek graach

Comments are closed.